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Cell Death & Differentiation: RUNX2是未来乳腺癌治疗策略的一个有前途的潜在靶点

发稿时间:2022-05-28来源:【 字体:

乳腺癌是全世界女性中最常见的癌症,也是女性癌症相关死亡的主要原因。在乳腺癌患者中,大约90%的死亡归因于转移。骨转移是最常见的远处转移部位,几乎占转移病例的80%。在转移扩散过程中,来自原发肿瘤的乳腺癌细胞必须首先经历上皮到间质的转变(EMT)以侵入周围组织,进入血液的微血管系统(血管内),最后在骨组织中定居。

骨转移是由乳腺癌细胞与成骨细胞和破骨细胞相互作用介导的,涉及异常的骨吸收,促进转移前生态位的形成。Runt相关转录因子2(RUNX2)是一种与成骨相关的转录因子,在肿瘤发生过程中起着重要的转录抑制作用。然而,RUNX2在乳腺癌转移中的作用仍然知之甚少。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-01010-2

近日,来自首都医科大学的研究者们在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“RUNX2 recruits the NuRD(MTA1)/CRL4B complex to promote breast cancer progression and bone metastasis”的文章,该研究表明,RUNX2是未来乳腺癌治疗策略的一个有前途的潜在靶点。

在这里,研究者发现RUNX2招募了转移相关的1(MTA1)/NuRD和Cullin 4B(CUL4B)-Ring E3连接酶(CRL4B)复合体形成转录抑制复合体,催化组蛋白脱乙酰化和泛素化。对RUNX2/NuRd(MTA1)/CRL4B复合靶标的全基因组分析发现了一组基因,包括过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)和超氧化物歧化酶2(SOD2),它们在细胞生长、上皮向间充质转化和侵袭过程中起关键作用。

研究者证明RUNX2/NuRD(MTA1)/CRL4B复合体在体外和体内都能促进乳腺癌的增殖、侵袭、肿瘤发生、骨转移和肿瘤干细胞的形成。值得注意的是,RUNX2在包括乳腺癌在内的多种人类癌症中表达上调。

RUNX2/MTA1/CUL4B复合体调控乳腺癌侵袭和骨转移的研究进展

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-01010-2

综上所述,研究者证明RUNX2可以与NuRD(MTA1)/CRL4B复合体协同作用,在乳腺癌的细胞增殖、侵袭、骨转移以及肿瘤干细胞分化等多个生物学过程中发挥诱导作用。此外,RUNX2/NuRD(MTA1)/CRL4B复合体有助于肿瘤抑制基因的表观遗传沉默。

抑制乳腺癌骨转移的PPARα和SOD2是RUNX2/NuRD(MTA1)/CRL4B复合体的靶基因。本研究为RUNX2在肿瘤发生和转移中的作用提供了一个新的转录调控模型和新的分子基础,提示RUNX2是一个潜在的肿瘤治疗靶点。

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